在《质橡闭量效应3》中，楷模与叛逆的区分不再存在，取而代之的是一个总体的“声望”值。角色的恋爱对象取决于薛帕德的角色性别，男性角色可以与莉亚拉、塔莉、阿什利（如果未从《质量效应2》继承档案则不出现）、凯登和科尔特兹发展拿穗关系；而女性角色则可以与盖拉斯、詹姆斯、凯登、特雷诺（位于银河系地图边缘的秘书）以及莉亚拉交往。为了充分理解游戏剧情，建议重新游玩《质量效应》系列，尤其是将《质量效应2》的档案继承至《质量效应3》，这样可以使剧情体验更加完整。否则，玩家可能无法充分体验游戏的精髓。

在游戏中，玩家会遇到一些需要自行判断的情节，例如在瑟西亚的修道院中对付阿达-亚克西。这一情节被设计得颇为中二病（指青春期少年的病态消如卜心理状态），引发了不少讨论。简要解释修道院剧情：修道院是一个半监狱设施，关押着被称为“阿达-亚克西”的变种蓝MM。收割者能够将这种变种转化为“女妖”（即之前玩家遇到的会尖叫的怪物）。在剧情中，一对变种姐妹帮助玩家炸毁了修道院，存活的那一个表示她已经发誓不能离开修道院，并要求玩家留她在那里。她还表示如果被敌人抓住就会自杀。玩家可以选择留下她或者消灭她……这是手工输入的，希望能得到认可……