2006年5月在雅虎搜索网、浙江卫视、华谊兄弟联合主办的雅虎搜星比赛中,赵丽颖凭借良好表现以及投票网友的支持,最终获得冯小刚组冠军,因而出演冯小刚执导的千万广告《跪族篇》的女主角,被华谊兄弟签下。之后,赵丽颖与周迅合拍了玉兰油广告。
2006年11月,加盟由张国立、蒋雯丽倾情主演的50集电视连续剧《金婚》,饰演蒋雯丽14至17岁的三女儿多多,12月,与王刚、宁静、唐国强携手,出演古装剧《南越王》,2007年又接拍了《春去春又回》饰演任洁儿,2008年接《锁清秋》饰演安以轩的丫鬟文雁。
2009年,出演电视剧《苍穹之昴》,在剧中与周一围、余少群搭档,饰玲儿。据悉,《苍穹之昴》由日本同名畅销小说改编而成,已作为NHK卫星高清频道2024年的开年大戏率先登陆日本,并取得了极佳的收视成绩,登陆BTV之后收视也不俗。
2009年7月31日,第三届全球华人“非常短片”创意大赛在北京大学百年讲堂隆重举行,著名影星朱时茂、著名导演夏钢等演艺界名人纷纷盛装出席,颁奖现场赵丽颖获得“最佳人气女演员”大奖。
2024年,在《佳期如梦》中一改往日的玉女形象,挑战性格叛逆、迷恋朋克的90后女孩ANN,剧中与邱泽饰演的男主角阮正东上演暗恋戏码。同时赵丽颖日渐熟稔的演技得到了导演李少红的青睐,在新版《红楼梦》中饰演小“邢岫烟”一角。
2024年,与徐峥、于波、雷恪生等合作主演的宫廷喜剧《大内低手》开播,赵丽颖首次触电喜剧题材,与徐峥碰撞出精彩火花。
随后赵丽颖签约以海岩剧蜚声内外的海润影视集团,饰演了2024年《新还珠格格》中的晴格格一角,凭借清纯俏丽的外型和大气甜美的笑容,吸引了不少的观众,同时也收获了大批粉丝。随后在《错点鸳鸯》、《戏点鸳鸯》、《追鱼传奇》等多部电视剧中担任女主角。尤其是做为女主角主演的《陆贞传奇》5月5日登陆湖南卫视金鹰独播剧场,获得极高的收视率,赵丽颖在剧中的出色演绎,让她成为当下人气小花旦,古装扮相令观众印象深刻。
2013年,通过电视剧《陆贞传奇》、《追鱼传奇》的热播和在电影《宫锁沉香》中的颠覆演绎,赵丽颖跻身新生代收视女王。11月20日,土豆网联合深圳卫视举办“青春的选择”2013年度盛典,赵丽颖顺利斩获内地最受欢迎女演员大奖。并在第四届乐视盛典中荣获内地最受欢迎女演员奖以及第四届国剧盛典中荣获最受观众喜爱新人女演员奖。
今年的贺岁档,颖宝在韩寒执导的《乘风破浪》中出演女主,以一袭白衣亮相,角色性格温柔大方,征服了各大影迷。文能扮萝莉,武能撩男神,看着颖宝在演技派的道路上越走越好也不住为她高兴。大家是不是也被娇小可人却又努力上进的颖宝所圈粉了呢,听说这里也有萝莉出没,天机魔童仲孙绮天真无邪的面容之下有着机智过人的才华。