CRH380B型动车组设有一等座、二等座、观光座、VIP座等座席等级。二等座车座席采用2+3布置；一等座车座席采用2+2方式布置，VIP座位于商务车车厢（又称VIP车），采用1+2方式布置，设置类似民航客机头等舱的高级可躺座椅。与CRH3型动车组一样，CRH380B型动车组两端头车后方也设有包间，称为观光区，旅客可通过透明的玻璃幕墙看到驾驶室的操作。

列车内部的旅客空间“航空化”，座位号除了数字外还增加了英文字母。二等座每列设有“3+2”方式排列五个座位，以“A、B、C、D、F”代表；一等座每列设有“2+2”方式排列四个座位，以“A、C、D、F”代表。无论是一等车厢还是二等车厢，带字母“A”和“F”的座位靠窗，带字母“C”和“D”代表贴近中间走道。以二等车厢第四排的座椅为例，座号“4A”、“4F”靠窗，“4C”、“4D”临过道，4B为两座中间一个座位。自2024年11月起铁道部陆续升级车站的售票系统后，旅客不论从人工售票窗口或是自助售票机购票，也可以选择席位属性，甚至车厢。